预计到2040年，胰腺导管腺癌 (PDAC) 将成为第二大最致命的癌症。这是由于转移性疾病发病率高，而且对治疗的反应有限。不到一半的患者对 PDAC的主要治疗、化疗有反应，仅靠基因改变无法解释这一现象。饮食是一种可以影响治疗反应的环境因素，但其在PDAC中的作用尚不清楚。

本研究通过使用鸟枪法宏基因组测序和代谢组学检测，表明微生物群衍生的色氨酸代谢物吲哚-3-乙酸 (3-IAA) 在对治疗有反应的患者中富集。粪便微生物群移植、色氨酸的短期饮食控制和口服3-IAA给药可提高化疗在PDAC人源化无菌小鼠模型中的疗效。通过结合功能损失和功能获得实验，本研究证明了由中性粒细胞衍生的髓过氧化物酶影响了3-IAA和化疗的功效。髓过氧化物酶氧化3-IAA，结合化疗诱导活性氧 (ROS) 降解酶谷胱甘肽过氧化物酶3和谷胱甘肽过氧化物酶7的下调。所有这些都导致了癌细胞中ROS的积累和自噬的下调，从而损害了它们的代谢适应性，并最终影响了它们的增殖。在人类中，我们在两个独立的PDAC队列中观察到3-IAA水平与治疗效果之间存在显着相关性。

总之，我们确定了一种微生物群衍生的代谢物，该代谢物对PDAC的治疗具有临床意义，并为在癌症患者治疗期间考虑营养干预提供了动力。

地址 > https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36813961/

定义肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的个体发育对于开发间皮瘤的治疗靶点很重要。研究人员在小鼠腹膜腔和胸膜腔中发现了两种不同的巨噬细胞群：单核细胞衍生的小腹膜/胸膜巨噬细胞 (SPM) 和组织驻留的大腹膜/胸膜巨噬细胞 (LPM)。发生肿瘤后，SPM 在肿瘤微环境中迅速增加，并促成了绝大多数 M2 样 TAM。通过有条件地删除骨髓细胞 (D-/-) 中的 Dicer1 基因来选择性耗尽 M2 样 TAM，促进了肿瘤排斥反应。分选的 SPM M2 样 TAM 在体内和体外启动肿瘤发生，证实了它们支持肿瘤发展的能力。转录组学和单细胞 RNA 测序分析表明，SPM 和 LPM 都通过促进 IL-2-STAT5 信号通路、炎症和上皮-间质转化来促进肿瘤微环境。 然而，虽然 SPM 优先激活 KRAS 和 TNF-α/NFkB 信号通路，但 LPM 激活 IFN-γ 反应。LPM 在免疫反应中的重要性通过胸膜内氯膦酸盐脂质体耗尽 LPM 得到证实，这消除了抗肿瘤记忆免疫。可以在未经治疗的间皮瘤患者的胸腔积液和肿瘤中鉴定出 SPM 基因特征。TREM2、STAB1、LAIR1、GPNMB和MARCO这个五个基因，可能是特定的治疗靶点。因此，Trem2 基因缺失导致 SPM M2 样 TAM 减少，LPM 代偿性增加，肿瘤生长减慢。

总的来说，这些实验表明 SPM M2 样 TAM 在间皮瘤的发展中起着关键作用，而LPM有助于免疫反应。因此，选择性靶向单核细胞衍生的 TAM 可通过组织驻留 TAM 的代偿性扩张来增强抗肿瘤免疫力。

地址 > https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36821580/

树突状细胞 （DC） 亚型诱导促炎 T 细胞对于抗肿瘤反应和有效的免疫检查点阻断 （ICB） 治疗至关重要。在这里，研究者表明人类CD1cCD5 DC在受人黑色素瘤影响的淋巴结中减少，DC上的CD5表达与患者生存相关。激活DC上的CD5可增强ICB治疗后的T细胞启动并改善生存率。在ICB治疗期间，CD5 DC数量增加，患者的细胞中丰富的白细胞介素-6（IL-6）在ICB治疗后在肿瘤内也检测到更高的水平，研究者将IL-6确定为CD5 DC分化和存活的重要因素。从机制上讲，需要DC表达CD5以产生最佳保护性CD5+++hi辅助性T细胞和CD8 T细胞；此外，从T细胞中去除CD5抑制了体内ICB治疗的肿瘤消除效果。因此，CD5 DC是最佳ICB治疗的重要组成部分。

地址 > https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg2752

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