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近期的临床试验为胆囊癌的实践带来了哪些改变？

Patrick Wagner教授：BTC（胆管癌和胆囊癌）的免疫治疗探索获得了极大进展。基于TOPAZ-1试验（NCT03875235）结果，FDA批准度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂用于晚期BTC的治疗^[2]。其他免疫检查点抑制剂在晚期BTC领域的应用也获得了批准。这些临床试验不仅对于转移性BTC患者来说令人鼓舞，而且对医生来说可能也是最令人兴奋的^[3,4]。从外科医生的角度来看，这些新的疗法为我们可手术患者提供了长期疾病控制的机会，甚至为最初处于晚期阶段但可用免疫治疗或靶向治疗使肿瘤降期的患者提供了转化为可切除的可能。

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研究人员是如何研究辅助或新辅助治疗策略来改善这些患者的手术切除结果的？

Patrick Wagner教授：晚期BTC新辅助治疗的概念正在形成。传统意义上，BTC并不是探索新辅助治疗的领域。原因有很多，其中包括疗效较低。但临床医生并不想错过为患者切除肿瘤的机会。

近来，随着疗效的提高和可操作靶点的明确，晚期BTC的新辅助治疗策略有了开展的动力，包括传统的细胞毒性组合策略（例如吉西他滨联合顺铂）、放疗。尤其令人兴奋的是新兴靶向疗法，包括针对分子生物标志物的治疗，或针对MSI-H患者的免疫治疗以及其他免疫疗法。随着定向和靶向治疗疗效的扩大，新辅助疗法将会进展。

对于晚期BTC，肝动脉灌注治疗作为一种将肿瘤转化为可切除疾病的方法具有潜在作用。这意味着晚期BTC患者可接受肝动脉灌注治疗使肿瘤降期，从而转化为可切除的疾病。

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分子检测在胆囊癌治疗中的作用

Patrick Wagner教授：目前，分子检测本质上是一种治疗标准或者说是金标准。没有分子检测，我们可能会失去许多重要的治疗选择，包括免疫检查点抑制剂的免疫疗法。这种方法有时依赖于对肿瘤突变负担或MSI信息的评估。与BTC相关的分子生物标志物包括FGFR融合、IDH1突变、BRAF突变和NTRK基因融合，这些是分子疗法或定向疗法的新靶点。在肿瘤治疗小组内部，我们很少没有通过分子检测来指导我们的系统治疗方案。

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靶向药物在BTC治疗中的前景如何？

Patrick Wagner教授：像许多靶向治疗一样，任何靶向治疗适用的人群都是少数。与几年前相比，BTC靶向治疗的探索虽然取得巨大进展，但如果将这些靶向治疗选择放在一起，仍然只有大约10%~20%的患者具有可操作的靶点，而大多数患者并没有可操作靶点。目前，BTC靶向治疗领域有很多潜在的药物出现，我们正在积极探索这些药物的适用人群。

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除了全身系统治疗，对胆囊癌和其他BTC的治疗，您还有哪些治疗建议？

Patrick Wagner教授：作为一名外科医生，我们必须继续开发用于胆囊癌的手术管理的微创技术。在我们机构，我们切除胆囊癌的标准做法是进行机器人胆囊切除、相关肝实质的切除以及深入中央肝的大部分切除。然后是彻底的淋巴结切除术，这是一种机器人式的微创手术，通常恢复时间短，也可以很快地进行辅助治疗。很多时候我们发现胆囊癌时胆囊已经被切除了，这是一个偶然的发现。在这些情况下，手术方法是相同的，但我们只切除肝窝——胆囊附着的肝脏区域。

微创技术在临床的应用正在不断扩大，但还远未普及。先进中心对胆囊癌患者进行机器人手术，但大多数中心仍采取开放性手术。胆囊癌机器人手术仍是外科手术管理的一个有待发展的领域。

BTC放射治疗的最大进展，一是使用立体定向放疗治疗肝脏病变——无论是转移灶还是原发灶——这取决于所涉及的实质的大小和数量；二是可更好指导放疗的MRI-LINAC（MRI-guided linear accelerator）技术的应用。此外，我们也在探索积极的方案，即使用ferumoxyto（Feraheme） MRI技术对肝脏进行功能性成像，以指导转移性或原发性的晚期BTC和任何肝脏病变的治疗。

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就胆囊癌患者的治疗而言，您对社区肿瘤医生有何建议？

Patrick Wagner教授：如果最先进的免疫疗法或靶向治疗不是社区实践的一部分，那么建议将患者转诊至专业中心，最少在护理开始时，以获得任何临床试验或分子指导的疗法的建议。对于社区肿瘤医生而言，这就已经尽职尽责地为患者提供了服务。

外科手术的第二意见很重要，特别是在判断肝脏病变的可切除性时。在社区中心或更大的中心给出的外科治疗建议可能是不同的，这取决于外科医生的专业程度。但无论患者在哪个级别的中心，有一个专业手术团队对患者进行评估，以确认患者的病灶是否可切除，都是有帮助的。

对于晚期BTC和肝功能不全的患者来说，姑息治疗非常重要，对于那些治疗失败的患者，尤其需要姑息治疗。对于无法治愈的晚期BTC，非常值得尽早开展姑息治疗。伴随肝梗阻和衰竭，许多症状会随之而来，在生命结束时难以控制。如果可以，治疗团队中最好有姑息治疗专家的参与。

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胆囊癌的早期诊断有何进展？

Patrick Wagner教授：液体活检和液体生物标志物作为许多癌症的诊断性检测具有很大潜力。胆囊癌是众多癌症中的一种，由于胆囊是胆道系统解剖的一部分，在此我们将胆囊癌与BTC一起讨论。随着我们开发出更好的分子检测方法，无论是ctDNA还是表观遗传循环生物标志物，都有助于帮助我们描绘癌症的存在。如果患者的血液检测呈阳性，要发现病灶位于胆囊而不是其他部位仍然非常具有挑战性。

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您所在中心正在关注哪些有潜力的研究方向？

Patrick Wagner教授：我们机构一直致力于开发针对胆囊癌以及其他转移性腹部恶性肿瘤的注射性免疫疗法和溶瘤病毒。希望我们机构能够推动转移性疾病患者的临床试验，特别是腹膜转移患者，而胆囊癌和BTC患者经常发生腹膜转移。

BTC具有很强的侵袭性。细胞减灭对患者通常不是一个有利的方案。但如果我们能够通过某种局部免疫疗法或溶瘤病毒疗法来改变这种可能性，我们就可以为很多患者带来很大的改变 。我把胆囊癌归为腹部癌症一类，在腹部癌症中，癌扩散是我们策略中的一大关注点。目前我们的策略可能适用于更具有惰性肿瘤的患者，而胆囊癌和其他肝胆肿瘤的侵袭性非常强，因此我们在很大程度上受到束缚。

Patrick Wagner教授总结指出，这是一个令人兴奋的时代，尤其是在免疫治疗和靶向治疗方面有了新的活力。过去5年的变化比过去几十年的总和还要多。希望在未来几年内我们会有更多值得讨论的内容。