脓毒症在全球范围内都有很高的发病率和死亡率，仅 2017 年因其住院和死亡的人数就分别有 4900 万和 1100 万。液体复苏是脓毒症管理的基础和关键，但其最佳方法目前仍不清楚。

有鉴于此，Elizabeth S Munroe 博士等多国学者在近期的《美国呼吸与危重症医学杂志》（Am J Respir Crit Care Med）在线发表了综述文章。

该文在回顾现有证据和当前指南的基础上，总结了脓毒症所致低灌注患者早期治疗方法的演变过程和最新进展，并重点关注液体复苏量、升压药启动时机、液体复苏目标、升压药给药途径，以及有创血压监测的使用等五大关键问题。此外，作者还讨论了脓毒症患者液体复苏相关的其他问题和未来研究方向。以下介绍其主要内容。

本文所用概念和术语的定义（表 1）。

表 1. 本文所用概念及术语的定义

几十年来，液体复苏一直是管理早期脓毒症所致低灌注的核心部分。在 2001 年 Rivers 等人的试验之后，脓毒症幸存者运动（SSC）指南建议对脓毒症休克进行早期目标导向治疗（EGDT）。包括使用中心静脉和动脉导管进行有创监测，进行液体复苏以维持中心静脉压（CVP）8~12 mmHg，使用升压药以维持平均动脉压（MAP）≥ 65 mmHg，通过输血和正性肌力药维持中心静脉血氧饱和度（ScvO2）≥ 70% 等。

在 Rivers 等人的试验中，被随机分配到 EGDT 组的患者较标准治疗组，接受了更多的液体（6 小时内 4981 vs 3499 mL），血液输注（64.1% vs 18.5%），以及正性肌力药治疗（13.7% vs 0.8%），p 均 ＜ 0.001。

但在近 10 多年里，相继进行的三项多中心试验（ARISE、ProCESS、ProMISe）和一些观察性或荟萃研究，却无法证实 EGDT 优于常规治疗。相反，这些研究表明，在所有脓毒症患者群体中，常规治疗和 EGDT 具有同样的结果。两者都是合理的复苏方法，但 EGDT 的侵入性和人力需求更大。

因此，2016 年的 SSC 指南用一项实用建议取代了 EGDT 建议，即：脓毒症所致低灌注患者应在其发生后 3 小时内接受 ≥ 30 mL/kg 的晶体液输注，并在系列血液动力学状态评估指导下进行持续复苏。

之所以选择 30 mL/kg，是因为大多数参与 ARISE、ProCESS 和 ProMISe 试验的患者，在随机分组前已经接受了约 30 mL/kg 的治疗。而且，在观察性研究中，30 mL/kg 的初始输液与患者获益相关。

例如，在一项针对具有中值乳酸盐（2~4 mmol/L）脓毒症患者的多中心研究中，实施包括 30 mL/kg 推注在内的治疗方案，与患者随时间推移的液体输注量增加和死亡率降低有关。然而，由于没有任何随机试验评估过 30 mL/kg 与其他初始液体输注量的差异，SSC 在 2021 又将指南中 30 mL/kg 的「推荐」降级为「建议」。

由于担心在静脉输液前启动升压药可能会掩盖持续的血容量不足（如果存在的话），传统的做法通常是，只有当患者在最初的液体复苏后仍处于低血压状态时，才开始使用升压药。

然而迅速恢复血压也可能很重要，因为在休克动物模型中，去甲肾上腺素有助于恢复血压、肠系膜血流和组织氧合，并减少液体入量。而且有观察性数据显示，早期脓毒症所致低 MAP 的持续时间与患者死亡率增加有关。

然而，相关的队列研究和试验结果的二次分析得出了关于早期启动升压药效果相互矛盾的结论，并且其结果解释受到了高混杂风险的限制。

在已经完成的临床试验方面，在泰国进行的 CENSER 试验提示，早期低剂量去甲肾上腺素治疗对于脓毒症所致低血压患者是安全的，可以加快休克缓解。但最近完成的，评估脓毒症患者液体限制+早期升压药治疗方案的 CLASSIC 和 CLOVERS 试验则产生了中性结果。

因此，就目前而言，早期升压药治疗对于以患者为中心结果的影响尚不清楚，但 CLOVERS 试验提示，限制性液体输入 + 早期升压药策略是大量输液策略安全合理的替代方案。

降低液体复苏时的血压目标是防止液体超负荷的一种方法，同时也能避免升压药的使用及其相关管路的放置。

MAP 是被最广泛接受和研究的液体复苏及升压药滴定靶点。然而，即使没有全身性低血压，组织灌注不足也可能发生，并且对死亡率有独立影响。因此，组织灌注的更直接标志物（如乳酸、毛细血管再充盈时间）有时也被用作辅助的复苏靶点。

首个评估 MAP 靶点对死亡率影响的 SEPSISPAM 试验显示，与 80~85 mmHg 相比较，65~70 mmHg 的 MAP 靶点在慢性高血压患者中与肾脏替代治疗的发生率增加相关。但在总体患者中，则与患者接受的去甲肾上腺素较少，心房颤动发生率较低相关，且两种靶点患者的 28 天死亡率相似。基于这些结果，SSC 指南认为初始 MAP 目标 ≥ 65 mmHg 优于更高的目标。

总体而言，目前建议年轻和老年患者的初始 MAP 目标值分别为 ≥ 65 mmHg 和 60~65 mmHg。临床医生应通过对体检、乳酸、毛细血管再充盈时间和其他末端器官功能指标（如精神状态、尿量）的系列监测，来评估患者液体复苏的充分性并指导后续目标，而不应孤立地依赖任何单一标志物。但毛细血管再填充时间和乳酸水平通常仅用于指导难治性休克的强化治疗，将其用于评估不同 MAP 目标的充分性，值得进一步探讨。

在 20 世纪 50 年代，一些病例报告描述了升压药外周外渗造成的灾难性组织损伤。此后，经中心导管用药成为其标准治疗。因为有利于 ScvO2 监测，在 EGDT 试验之后，似乎进一步显示了放置中心静脉导管（CVC）的合理性。

然而，升压药必须经中心导管输送的观点，在过去 5 年里受到持续质疑。

尽管 CVC 为药物输送提供了安全途径，也是一些患者至关重要的血流动力学监测手段。但 ARISE、ProCESS 和 ProMISe 试验表明，并非所有患者都需要这种监测，从而消除了常规放置 CVC 的一个适应症。

CVC 放置需要时间和专业知识，这可能会延迟升压药的启动。此外，其也会增加机械并发症、导管感染及血栓形成的风险。因此，对所有使用升压药治疗患者都放置 CVC，可能弊大于利。

另一方面，现代药物泵可以严格控制升压药的输注速率，超声波可以广泛用于确认外周静脉通路的适当位置，降低了药物外渗风险，所以，临床上经外周使用升压药似乎在增加。

目前，有越来越多的文献支持在一定限度内经外周给予升压药的安全性。在一项纳入 11 个研究的荟萃分析中，16055 名接受外周升压药治疗成年患者的不良事件（浸润、外渗或红斑）合并发生率为 1.8%。此外，多数研究显示，有监测的外周升压药使用与经 CVC 给药时的并发症发生率相似，大约为 3.1%~3.7%。

总体而言，通过适当监测，经外周使用升压药所致的外渗和组织损伤都是罕见的。因此，对于具有安全监测保护的外周静脉导管（PIV）患者，建议经外周启动升压药，且可以以较低的剂量持续使用，并定期监测外渗情况。临床医生在决定是否从 PIV 过渡到 CVC 给药时，应综合考虑升压药的剂量及其可能的应用时间、临床状况、PIV 的大小/位置，以及 CVC 放置的其他适应症等。

尽管指南建议对需要升压药的脓毒症患者进行有创血压监测，但动脉导管的使用率在实践中有很大差异。有调查显示，其在欧、美国家不同医院的使用率介于 30%~84% 之间。

动脉导管比血压袖带更准确，可提供连续测量，有助于升压药的滴定，且可进行动脉血液采样。但其结果和袖带监测一样都容易受到人为因素影响。无创血压监测在发现 MAP ＜ 65 mmHg 和有临床意义 MAP 变化方面是准确的。因此，在改善血压检测或治疗方面，动脉导管可能并无优势，尤其是在袖带测量读数可靠的病情较轻患者中。

虽然动脉导管通常被认为比 CVC 更安全，但也可能带来与 CVC 相似程度的导管相关感染和细菌定植风险，以及导管放置相关的并发症，包括血肿、血栓形成和罕见的动脉并发症，如局部缺血和假性动脉瘤等。

此前，唯一评估经动脉导管使用升压药临床影响的研究是一项倾向匹配的队列研究，其结果没有发现获益。目前认为，并非所有使用升压药患者都需放置动脉导管，但对于升压药需求不稳定、袖带测量读数不可靠，或有其它动脉导管放置适应症（如抽血）的患者，应优选动脉导管放置。

1. 复苏的最佳液体是什么？

除了支持平衡盐液的 SMART 试验外，大多数比较平衡盐液与生理盐水的大型试验在死亡率和肾损伤方面都取得了中性结果。但一项纳入 13 个大型随机对照试验（RCT），35884 名患者的贝叶斯荟萃分析发现，与生理盐水相比，平衡盐液降低死亡率的可能性很高，这表明在没有脑损伤的危重患者中，平衡盐液是首选。但比较不同平衡盐液效果的数据很少。

2. 静脉输液应该以快速推注还是慢速输注的方式进行？

有人担心，与较慢的液体输注相比，快速推注可能会增加液体的负面后果，但比较这两种给药方法的数据有限。此前比较输液速度（333 mL/小时 vs 999 mL/小时）的最大 RCT（BaSICS 试验）没能提供输液度对死亡率影响的肯定性结论。

快速液体推注仍然是目前的标准做法。

3. 是否应将白蛋白纳入液体复苏，以减少液体输入并改善预后？

基于提高胶体渗透压的理论益处，有人建议在液体复苏过程中添加白蛋白，特别是在使用大量晶体液以后。

有关白蛋白治疗脓毒症的最大临床试验：ALBIOS 试验发现，与单纯使用晶体液相比较，标准晶体液复苏联合 20% 白蛋白治疗对严重脓毒症患者的死亡率影响为中性。但在针对休克患者的事后分析中，添加白蛋白可降低其 90 天死亡率。

因此，在需要大容量复苏的感染性休克患者中添加白蛋白可能是必要的。

4. 最佳的初始和后续升压药是什么？

在文献支持下，指南建议先用去甲肾上腺素，然后再添加加压素。有证据表明，感染性休克患者存在加压素相对缺乏，添加加压素可能有助于减少儿茶酚胺使用。

尽管临床前研究表明，加压素会导致血管收缩和心输出量下降，但现有临床试验尚未观察到这一点。三项比较感染性休克患者添加或不添加加压素的主要试验，总体上得出了中性结果，其中最大的 VAST 试验显示，较轻休克患者的加压素组死亡率较低，较重休克患者的死亡率没有差异。

总之，根据现有证据，尚不清楚添加加压素的最佳指证以及加用新型儿茶酚胺助减剂血管紧张素 II 的最佳时机。

5. 皮质类固醇在早期液体复苏中起什么作用？

几项大型试验（ADRENAL、APROCCHSS 和 VANISH）发现，脓毒症所致持续性低血压和需要升压药治疗患者添加皮质类固醇，可能会促进其休克缓解。但这些试验仅在已应用升压药数小时的患者中添加了皮质类固醇，导致 SSC 仅建议对启动升压药至少 4 小时的患者添加皮质类固醇。而更早启动皮质类固醇（也就是更接近升压药启动时间）治疗的益处尚不清楚。

排版：阿斯
投稿：wangmeichao@dxy.cn
题图：站酷海洛

参考文献：

Elizabeth S Munroe,et al.Evolving Management Practices for Early Sepsis-induced Hypoperfusion: A Narrative Review. Am J Respir Crit Care Med. 2023 Feb 22. doi: 10.1164/rccm.202209-1831CI. Online ahead of print.

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